Les maladies génétiques héréditaires :

•  Objectif maladies cardio-vasculaire :

Des chercheurs ont modifié un virus (AAV pour Adeno-Associated Virus) afin de pouvoir l'utiliser dans le traitement des maladies cardio-vasculaires d'origine génétique. Le virus modifié peut être injecté aux malades par voie intraveineuse car il va rester dans la circulation sanguine bien plus longtemps que les vecteurs traditionnels jusqu'à présent expérimentés en thérapie génique. En outre, ce vecteur innovant va interagir spécifiquement avec les cellules endothéliales vasculaires et ainsi délivrer de manière ciblée le « gène médicament » qu'il contient.

Le quotidien du médecin, n°7478 du lundi 16 février 2004

•  Thérapie génique chez des rats :

Une équipe de chercheurs américains rapporte une expérience réussie de thérapie génique chez des rats insuffisants cardiaques. Ils ont pour cela introduit au niveau des cellules myocardiques le gène S16EPLN codant pour la protéine phospholamban. La présence de S16EPLN a majoré l'activité de l'enzyme SERCA2 au sein des cellules modifiées et a permis de compenser les troubles de la captation calciques myocardique dans ce modèle expérimental d'insuffisance cardiaque. Les auteurs expliquent qu'ils doivent maintenant apprécier le risque arythmogène lié à l'introduction de ce nouveau gène avant d'imaginer une poursuite des études cliniques.

Le quotidien du médecin, n°7495 du mercredi 10 mars 2004

Autres maladies :

•  Tyrosinémie :

Des cellules souches de moelle épinière régénèrent le foie par fusion cellulaire, elles sont utilisées comme véhicule de livraison d'une thérapie génique introduisant les gènes désirés dans les cellules malades par fusion. Essai réussi chez les souris atteintes de tyrosinémie (maladie génétique humaine) :

On a longtemps cru que les cellules souches de la moelle épinière pouvaient se différencier en cellules sanguines mais aussi en hépatocytes, car des injections de telles cellules produisaient la guérison chez des individus malades du foie par apparition d'hépatocytes normaux. Cependant, l'équipe du Pr Grompe a décrit en 2000 les mécanismes par lequel les cellules souches hépatopoïetiques deviennent des hépatocytes, qui mettent en jeu des fusions cellulaires spontanées plutôt que des différenciations. Il est donc possible de créer une thérapie génique où les cellules souches seraient le véhicule par lequel les gènes sains seraient introduits et la fusion cellulaire le mécanise pour les intégrer au génome du malade. La prochaine étape pour les chercheurs est donc de parvenir à induire la fusion cellulaire artificiellement et pas seulement spontanément pour rendre ce processus applicable à une thérapie génique humaine.

Le quotidien du médecin, article du Dr V. NGUYEN du 1 avril 2003

•  La recherche sur les maladies génétiques de l'intelligence progresse :

La fondation Jérôme Lejeune, qui participe au financement d'une partie des programmes internationaux de recherche sur les maladies génétiques de l'intelligence, a récompensé récemment le Pr Antonarakis pour ses travaux sur le séquençage du chromosome 21 en 2000. Ces travaux ouvrent de nouvelles pistes, notamment pour la thérapie génique, pour comprendre et traiter ces maladies de l'intelligence, avec au premier rang la trisomie 21, mais aussi le syndrome de l'X-fragile ou celui de William-Beuren. C'est le moment pour la recherche génétique de progresser car la médecine et la biologie moléculaire en sont à l'époque postgénomique. Cependant, on ne peut que déplorer l'absence de politique publique de recherche à visée thérapeutique en France aujourd'hui pour lutter contre la trisomie 21, maladie génétique de l'intelligence la plus répandue.

Le quotidien du médecin, article du Dr MP. Du Crest du 22 décembre 2004

•  L'épidermolyse bulleuse: deux programmes de recherche dans le domaine de la thérapie génique :

Les laboratoires URGO avec l'aval de l'EBAE (Epidermolyse Bulleuse Association Entraide) sont à l'origine de plusieurs actions en faveur de cette maladie rare et méconnue. La réalisation des deux programmes de recherche est en cours dans le domaine de la thérapie génique.

Le Quotidien du Médecin, n°7347 du jeudi 5 juin 2005

•  L'amyotrophie spinale: succès de la thérapie génique :

Des chercheurs français (l'Institut Cochin et l'université d'Evry-Val d'Essonne) ont réussi à atténuer des symptômes similaires à ceux de l'amyotrophie spinale chez des souris malades, après leur avoir injectées un adénovirus modifié exprimant une protéine neuroproctectrice dans les muscles. L'amyotrophie spinale est une maladie génétique autosomale et récessive très fréquente et toujours sans traitement. Elle est associée à la perte de fonction du gène SMN1 et caractérisée par une dégénérescence des neurones moteurs de la moelle épinière.

L'expérience comprenait une injection du gène codant pour un facteur neurotrophique, la cardiotrophine 1 (CT1). On a alors observé chez la souris malade une diminution de la sévérité de la maladie, une amélioration des performances motrices et un allongement de la survie. Diminution des doses d'adénovirus pourrai permettre de diminuer les effets secondaires (amaigrissement, problèmes cardiaques) et d'appliquer ce traitement à l'homme.

Le Quotidien du Médecin, n°7347 du jeudi 5 juin 2005

•  Traitement du Xeroderma Pigmentosum (XP) :

Cette maladie, qu'est ce que c'est ?

Xeroderma pigmentosum (XP) est une photodermatose caractérisée par l'apparition, dès les premiers mois, d'une hyperpigmentation cutanée dans les parties du corps exposées au soleil. Ces lésions dégénèrent en tumeurs avec une fréquence environ 4000 fois plus élevée que dans la population normale. D'autres manifestations cliniques peuvent être associées, comme des neuropathies et des anomalies du développement. C'est une maladie d'origine génétique, transmise selon un mode récessif autosomique. XP est une maladie rare aux Etats Unis et en Europe; son incidence est plus élevée dans les régions à forte consanguinité. Le défaut génétique primaire engendre un défaut dans le processus de réparation des lésions induites sur l'ADN par les radiations ultraviolettes (UV) de la lumière solaire. Ce défaut se traduit par un phénotype cellulaire d'hypersensibilité aux rayons UV et un taux de synthèse de réparation réduit. Huit gènes ont été identifiés jusqu'à présent pour les formes classiques de XP, plus un autre groupe, le XP-variant. Les divers symptômes ainsi que leur gravité et l'âge d'apparition varient en fonction du gène muté

Diagnostiquée à l'âge de 3 ans, dette maladie entraîne l'apparition de cancers cutanés à partir de l'âge de huit ans. Les sujets atteints par la maladie ont généralement une durée de vie raccourcie en moyenne de 30 à 40 ans.

Une déficience des fonctions de réparation des excisions nucléotidiques ou autres dommages causés à l'ADN par exposition au soleil est à l'origine de cette maladie.

Les traitements actuels

La chirurgie ablative est le seul moyen de contrer cette maladie aujourd'hui. Cette technique consiste à remplacer la partie de peau atteint par le cancer par un greffon de peau non exposé. Mais la solution la plus répandue demeure la non exposition aux UVB dès le plus jeune âge, ce qui implique un mode de vie très contraignant.

Les essais de thérapie génique

Des injections sous cutanées d'Adénovirus recombinant délivrant un gène XPa (allèle sain) humain ont été pratiquées sur des fibroblastes embryonnaires de souris XP. Ceci a entraîné une réparation génotypique et phénotypique de l'ADN défectif. Les souris issues de l'expérience étaient protégées des conséquences d'une exposition aux UVB. Au niveau génotyipque, l'ADN endommagé par une exposition au soleil était réparé ; et au niveau phénotypique, aucune apparition de tumeur n'a été relevée.

Le Quotidien du Médecin, n°7453 du mardi 12 mai 2004

•  Traitement de l'hypercholestérolémie :

Cette maladie, qu'est ce que c'est ?

D'origine génétique, l'hypercholestérolémie familiale touche 120 000 à 150 000 Français. Loin d'être anodine, elle peut engendrer des complications cardiovasculaires dès l'âge de trente ans, dont 60 % de cas de mort subite. Le cholestérol provient principalement du foie (75 %) et de l'alimentation (25 %). Pour circuler dans le sang, il a besoin de transporteurs appelés lipoprotéines. Transportant la majorité du cholestérol, les lipoprotéines baptisées LDL le délivrent aux tissus. Grâce à un système de reconnaissance (de type clé-serrure), les LDL et le cholestérol peuvent entrer dans les cellules.

Mais chez les victimes d'hypercholestérolémie familiale, le récepteur des cellules est déficient (la serrure est grippée). Résultat : les LDL s'accumulent dans le sang et sur la paroi des artères. Ce phénomène peut entraîner des dépôts graisseux (plaques d'athérome) qui conduisent à la réduction du flux sanguin.

En fonction de leur localisation, les conséquences peuvent être très graves ( obturation des artères coronariennes entraîne des infarctus , celle d'un vaisseau cérébral peut entraîner un accident vasculaire cérébral , etc.). Ainsi, les malades présentent des risques cardiovasculaires plus importants et plus précocement que l'ensemble de la population.

Les traitements actuels

Grâce à l'existence de traitements efficaces, l'essentiel de la prise en charge repose sur une détection précoce. Pour lutter contre les excès de cholestérol, deux stratégies sont utilisées : la diététique et le traitement médicamenteux. Cette dernière option repose sur les hypolipémiants, capables de réduire les taux de lipides sanguins et ainsi de normaliser le risque cardiovasculaire.

Les essais de thérapie génique

Chez la souris, une injection d'ARNi bloquant l'expression de l'apolipoprotéine B à permis d'obtenir un abaissement drastique de son taux de cholestérol. Cependant, on ne sait pas encore si un tel traitement pourrait être supporté par l'organisme humain.

Le Quotidien du Médecin, n°7347 du jeudi 5 juin 2005

•  Traitement des maladies neurogénétiques dominants par expansion de polyglutamine :

Ces maladies, que sont elles ?

Il s'agit de maladies liées à l'expansion de polyglutamine dans un gène. Par exemple, la maladie de Huntington, liée à une expansion sur le gène huntingtine ; ou encore la SCA1(pour Ataxie Spinocérébelleuse de type 1), où cette même expansion touche le gène ataxine1. Ces mutations confèrent aux protéines un gain de fonction neurotoxique, mettant en danger l'organisme.

Les traitements actuels

Il n'existe aucun traitement connu à ce jour

Les essais de thérapie génique

Le traitement idéal consisterait à inhiber l'expression du gène mutant responsable de la maladie à l'aide des ARNsh.

Le Quotidien du Médecin, n°7347 du jeudi 5 juin 2005